Отображение слабых сторон рака: Всеобъемлющая карта зависимостей раковых клеток ускоряет поиск лекарств

Перейти вниз

Отображение слабых сторон рака: Всеобъемлющая карта зависимостей раковых клеток ускоряет поиск лекарств Empty Отображение слабых сторон рака: Всеобъемлющая карта зависимостей раковых клеток ускоряет поиск лекарств

Сообщение автор Элеонора Ример 19.01.24 14:13

Автор Анчал Неджи (перевод Элеонора Ример)


Рак, столь разнообразное и в то же время смертельно опасное заболевание, уже давно представляет собой сложную задачу для ученых и клиницистов. Несмотря на прогресс в выборе методов лечения, неуловимый идеал действительно индивидуальной терапии остается недосягаемым. Но недавнее исследование, проведенное с помощью мощной линзы мультиомических данных, как никогда ранее приближает нас к пониманию уязвимых мест рака и использованию их в терапевтических целях. Это исследование глубоко погрузилось в область маркеров зависимости - крошечных молекулярных флажков, которые определяют гены, критически важные для выживания раковой клетки. Считайте их «ахиллесовыми пятами»- скрытыми слабыми местами, которые, если на них воздействовать, могут уничтожить, казалось бы, непобедимого ракового монстра. В исследовании тщательно изучаются четыре основных источника информации: мутации, экспрессия генов, количество копий и активность путей.


Генетические скрининги эффективны для определения функции генов. Крупномасштабные скрининги с потерей функции (LoF) в сотнях линий раковых клеток с помощью RNAi1 и, в последнее время, CRISPR2 выявили пригодность или критические гены, необходимые для выживания в различных типах раковых клеток. Систематическое изучение LoF-скринов позволяет понять качества, определяющие клеточную пригодность, такие как зависимость онкогенов и ассоциации паралогов, а также гены, демонстрирующие коэссенциальность, чтобы сделать вывод о функции генов и активности путей. Исследователи предложили всесторонний обзор 930 скринингов CRISPR-Cas9, проведенных на иммортализованных клеточных линиях рака человека, полученных в ходе многих исследований, выявив и отобрав определенные зависимости генов для 27 типов рака. В отличие от более ранних подходов, их исследование содержало:


1.Клинически значимые транскрипционные паттерны
2.Метаболические и протеомные данные
3.Тщательно отобранный набор генов-драйверов рака и их вариаций.


Кроме того, они использовали сети белок-белкового взаимодействия, чтобы связать генные зависимости с молекулярными показателями, и стратегию, основанную на данных, для определения конкретных перспективных онкологических мишеней.


Исследователи обнаружили 1121 основной ген, необходимый для всех клеточных линий, и в среднем 569 генов, которые требовались всем клеточным линиям из конкретных тканей, - они определили основные гены, необходимые для конкретных тканей. Они обнаружили, что количество этих генов положительно связано с количеством проверенных клеточных линий. Обнаружены три сигнатуры, объясняющие вариации профилей зависимостей (за исключением основных генов пригодности): метаболизм, апоптоз и эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП).


Исследователи использовали набор данных Score2 для создания мультиомической оценки клеточных линий, включающей соматические мутации, количество копий генов и их экспрессию, протеомику, транскрипционные подтипы и метаболические профили. Создав систему аннотирования для выявления возможных соматических вариантов и фильтрации возможных сопутствующих пассажирских событий в 783 генах-драйверах рака с учетом соматических мутаций, они объединили данные о количестве копий и экспрессии генов из наборов данных Sanger CMP и Broad CCLE.


Исследователи использовали линейную регрессию для поиска корреляций между маркерами и зависимостями в 500 лучших генах с профилем селективной пригодности. Обнаружено 938 ассоциаций зависимость-маркер (DMA) для 137 различных генных зависимостей, в среднем по две DMA на зависимость, и подтверждено, что набор данных Score2 обладает достаточной мощностью для обнаружения DMA в многочисленных наборах омических данных.


Они разработали усовершенствованный метод классификации раковых зависимостей на основе DMAs, который учитывает новые мультиомические маркеры и их связь с геномными событиями, связанными с приобретением или потерей функции при раке.


Сети PPI могут иллюстрировать функциональные взаимодействия между белками. Чтобы сделать вывод о функциональных связях, исследователи спроецировали ассоциации зависимостей-маркеров (DMA) на PPI-сеть. Из всех DMA 34,3 % показали существенный класс сети, что указывает на наличие рабочей связи. DMA со значительными функциональными доказательствами в сети PPI были статистически более надежными.


Исследователи создали методику приоритезации возможных противораковых мишеней на основе трех критериев:


Fitness score (влияние на клеточное здоровье после удаления гена)
Оценка DMA (наличие маркера зависимости).
Оценка сети PPI (доказательство связи между зависимостью и маркером).


302 приоритетные цели были специфичны для типа рака. Некоторые приоритетные мишени имели метаболические и протеомные показатели. Были обнаружены комбинации маркеров (например, WRN как мишень при колоректальной карциноме, связанная с мутацией RPL22 и другими показателями).


Некоторые зависимости содержали двойные маркеры (например, WRN, DNM2, ITGAX). Шестьдесят пять целей имеют комбинированные маркеры, что обеспечивает контекст для определения приоритетов. Например, SOX2 в плоскоклеточном раке легкого с потерей сигнала TNF-α и повышенной экспрессией MYCL.


Анализ Score2 выявил больше зависимостей, чем в предыдущих работах, с акцентом на гетерогенность опухоли и значительные функциональные связи.


Большинство зависимостей были связаны с зависимостью (маркеры GoF), что указывает на возможные объяснения, такие как увеличение клеточной зависимости или контекстно-специфические события LoF.


Исследование сети PPI дает больше доказательств функциональных связей между маркерами и зависимостями.


Score2 ранжирует возможные цели на основе связанных маркеров, обогащая список вероятных причинных маркеров и облегчая интеграцию мультиомических данных.


Кандидат в мишени с ДНК-биомаркером обнаруживается примерно у 30 % пациентов, что, возможно, увеличивает число пациентов, подходящих для таргетной терапии.


Охват пациентов различными типами рака неодинаков, что подчеркивает необходимость использования новых методов и возможность проведения мультиомических анализов биомаркеров.


На основе аннотаций COSMIC20 и IntoGen19 запатентованная программа оценила соматические мутации, отфильтровала артефакты зародышевой линии и нашла гены-драйверы. Для каждого из 783 генов-драйверов были созданы бинарные матрицы мутаций. Дополнительные омические данные, такие как экспрессия генов, число копий и активность путей, были проанализированы и скорректированы для обеспечения последовательного анализа. Исследователи использовали линейную регрессию с поправкой на сбивающие факторы, чтобы связать каждый омический маркер с генными зависимостями, получив полную матрицу DMA. Они использовали следующие шаги:


Сбор и предварительная обработка данных
Идентификация основных и общих существенных генов
Кластеризация генов и клеточных линий
Мультиомическая аннотация клеточных линий в исследовании
Ассоциации маркеров зависимостей
Дискретизация непрерывных биомаркеров


Это самый полный на сегодняшний день анализ зависимости от рака, демонстрирующий значимость многотомных данных, а также роль зависимости в развитии рака. Метод, основанный на данных, объединяет множество источников информации для выявления жизнеспособных мишеней рака и улучшения индивидуального лечения на основе особенностей опухоли. Но как ничто не идеально, он также имеет некоторые ограничения, и они заключаются в следующем:


В анализ можно было бы включить больше моделей рака, а также устранить ограничения CRISPR-скрининга и клеточных линий.
Цели не должны отсеиваться из-за отсутствия доказательств эффективности; наоборот, обнаруженные цели должны быть рассмотрены для дальнейшего изучения.
Необходимы дополнительные исследования для лучшего понимания зависимостей, вызванных неканоническими мутационными событиями, и возможности комбинированной терапии.


Но путешествие на этом не заканчивается. Хотя это открытие представляет собой значительную веху, остается еще много проблем. Для подтверждения терапевтической полезности этих показателей необходимы дополнительные исследования на более разнообразных группах пациентов. Кроме того, превращение этих открытий в успешные лекарства и схемы лечения потребует постоянного сотрудничества между исследователями, врачами и фармацевтическими корпорациями.


Возможно, рак годами скрывал свои уязвимые места, но недавнее мультиомическое исследование разрушило эту иллюзию. Исследователи составили подробную карту индикаторов зависимости - скрытых «ахиллесовых пяток» рака - путем оценки ДНК, активности генов, белковых сетей и других данных в 1768 клеточных линиях.


Эта карта выявляет как общераковые недостатки, так и уязвимые места конкретной опухоли, что открывает путь к индивидуальному лечению. В результате тщательного отбора были найдены наиболее перспективные маркеры, а сетевой анализ повысил их потенциал в качестве целевых терапевтических средств. Валидация подтвердила эти предсказания, а данные по пациентам свидетельствуют о повсеместном распространении этих «ахиллесовых пяток».


Мы являемся свидетелями начала новой эры в лечении рака, когда на первый план выходят точность и персонализация. Тщательная и многогранная методология этого исследования демонстрирует силу научного сотрудничества и творчества. Оно позволяет заглянуть в будущее, в котором рак больше не является единым противником, а представляет собой сложный танец слабых мест, которые необходимо понять и использовать. Так давайте же отметим эту веху, признаем огромные усилия исследователей и с нетерпением будем ждать следующей главы в этой захватывающей научной драме. Каждый шаг вперед приближает нас к миру, в котором рак не только лечат, но и побеждают - по одной «ахиллесовой пяте» за раз.

Отображение слабых сторон рака: Всеобъемлющая карта зависимостей раковых клеток ускоряет поиск лекарств -zea0a11


Отображение слабых сторон рака: Всеобъемлющая карта зависимостей раковых клеток ускоряет поиск лекарств %D0%AD%D0%BB%D0%B5%D0%BE%D0%BD%D0%BE%D1%80%D0%B0%20%D0%A0%D0%B8%D0%BC%D0%B5%D1%80
Элеонора Ример
Элеонора Ример
Создатель сайта.Автор графики Лаборатория FL&D

Сообщения : 7519

Вернуться к началу Перейти вниз

Вернуться к началу

- Похожие темы

 
Права доступа к этому форуму:
Вы не можете отвечать на сообщения
DMCA.com Protection Status